LES EFFETS SECONDAIRES DE LA VACCINATION CONTRE L'HEPATITE A VIRUS B
Etude sur 1047 sujets au C.H.R.U. de Rouen

      L’innocuité de la vaccination contre l’hépatite à virus B avec le vaccin HEVAC B de l’Institut Pasteur a été établie par des études cliniques contrôlées. L’analyse des effets secondaires dans une population de plus de mille personnes faisant partie du personnel de soins au Centre Hospitalier de ROUEN, vaccinés en 21 mois, confirme cette innocuité et l’excellente tolérance du vaccin.

  Introduction

      Une campagne de vaccination contre l’hépatite virale B a été entreprise au Centre Hospitalier Régional de ROUEN. Le vaccin HEVAC B de l’institut Pasteur a été utilisé. Plus de mille personnes ont été ainsi vaccinées, partiellement ou totalement, entre le mois de septembre 1981 et le mois de mai 1983 ; le but de ce travail est d’analyser les effets secondaires observés à cette occasion.

  Matériel et méthodes

      Les sujets vaccinés sont les volontaires ayant répondu favorablement à la proposition de vaccination faite dans les services de soins réputés à risque de l'’Höpital; seuls les sujets séro-négatifs à une recherche préalable de l’anticorps anti-HBc sont concernés.

      La vaccination (3,5) comporte trois injections sous-cutanées dans la région deltoïdienne ou dans la fosse sous-épineuse, espacées d’un mois avec un rappel au bout d’un an. Chaque sujet se présentant pour une nouvelle injection a été interrogé de manière systématique ; de ce fait, les perdus de vue ayant renoncé à la vaccination complète sont exclus de l’étude et constituent une source de biais potentiel.
Seuls les signes fonctionnels structurés à l’interrogatoire, cliniquement interprétables, perçus comme anormaux par l’intéressé, ont été retenus comme effets secondaires.
      1047 agents ayant reçu globalement 2228 injections vaccinales ont ainsi fait l’objet de cette enquête : la répartition des injections par sujet figure au tableau 1.

  Résultats

      Sur les 1047 personnes vaccinées et ayant fait l’objet d’une recherche des effets secondaires, 69 ont présenté une réaction consécutive au vaccin, soit 6,6 + 08 % des sujets. Ceci correspond à 93 réactions observées sur 2228 injections pratiquées, soit 4,2 + 0,4 %.
      Les effets secondaires ont été distingués en trois classes : locaux, généraux et particuliers.

      Réactions locales : elles ont été signalées 13 fois ; 11 fois ave la première injection (1,1 %) et 2 fois avec la seconde (0,2 %) ; la nature des manifestations est la suivante :
douleur au point d’injection, accompagnée d’un engourdissement de la région scapulaire, et d’une gêne fonctionnelle notable à la mobilisation de l’épaule (9 cas).
      Douleur associée à une réaction inflammatoire localisée au point d’injection avec tuméfaction rouge et indurée (3 cas).
      Un cas d’adénite axillaire inflammatoire, homolatérale, évoluant sur 24 heures a été également observé.
      Ces manifestations sont apparues en règle dans les 24 heures suivant l’injection ; elles ont persisté en moyenne 4 jours (de 1 à 15 jours).
      Réactions générales : Trois symptômes prédominent : l’asthénie, les troubles digestifs et la fièvre. La répartition selon la vaccination figure au tableau
      L’asthénie : elle a été rapportée 30 fois, soit pour 1,3 % des injections effectuées. Elle s’exprime comme un état de fatigue perçu comme inhabituel chez le sujet, d’apparition subite, rendant pénible les activité physiques ou psychiques effectuées jusque là sans fatigabilité particulière. Elle est le plus souvent isolée, parfois associée à un état nauséeux. Sa durée n’excède pas quelques jours. Elle n’a entraîné l’interruption de la vaccination que chez un seul sujet chez lequel asthénie et troubles digestifs étaient associés.
      Les troubles digestifs sont les plus nombreux : ils ont été invoqués 32 fois, soit 1,4 % des injections vaccinales. Les symptômes prédominants sont de type dyspeptiques avec état nauséeux, inappétence, plus rarement céphalées (4 cas) ou vomissements (3 cas). Ces troubles semblent apparaître plus volontiers chez les sujets ayant des antécédents dyspeptiques ou migraineux. Ils apparaissent dans les 24 à 72 heures suivant l’injection et persistent de 1 à 8 jours (moyenne 3 jours). En outre, une diarrhée modérée, isolée, d’évolution spontanément favorable, est apparue chez deux sujets 24 heures après une injection.
      La fièvre est moins fréquente (0,5 % des injections) : c’est un état fébrile à 38-39 degrés, le plus souvent isolé, avec une sensation de malaise général transitoire. Elle apparaît dans les 24 heures qui suivent la vaccination et dure de 24 à 48 heures.

  Autres manifestations

      Chez certains sujets, diverses manifestations beaucoup moins fréquentes que les précédentes sont apparues.
      Manifestations cutanées : Elles ont été retrouvées chez deux sujets. Chez le premier, il s’agissait d’une éruption papulo-érythémateuse localisée au tronc et aux membres inférieurs, durant 24 heures, accompagnée de nausées avec vomissements et apparus 48 heures après la première injection. Chez le deuxième sujet, une éruption très prurigineuse, plus intense, faite de placards érythémato-papuleux, intéressant le tronc et les membres supérieurs.

      Manifestations articulaires : Chez un sujet sont apparues 6 jours après la deuxième injection des arthralgies simples, sans signes inflammatoires, siégant aux épaules ; la vaccination a pu être poursuivie sans retentissement.

      Manifestations péricardiques : chez un sujet de 22 ans est apparu huit jours après la première injection une symptomatologie associant une dyspnée d’effort, des douleurs thoraciques et des modifications électriques mineures et transitoires de l’onde T ; ces troubles, d’évolution favorable en quelques jours ont été rapportés à une péricardite aiguë pour laquelle aucune étiologie n’a pu être retrouvée. La vaccination a été interrompue.

      Manifestations asthmatiques : quatre jours après la deuxième injection vaccinale, une jeune femme de 29 ans, suivie et traitée pour un asthme allergique aux acariens et à la candidine, a présenté un état de mal asthmatique ; l’évolution a été favorable en milieu hospitalier. La première injection avait été bien tolérée La vaccination a été interrompue.

      Manifestations pseudo-hépatiques : chez un sujet est apparu 15 jours après la première injection une symptomatologie associant subictère, nausées et asthénie ; l’évolution a été favorable en moins d’une semaine. Malheureusement, aucun examen biologique n’a été pratiqué au moment des manifestations, si bien que le diagnostic est incertain. La vaccination a été poursuivie sans inconvénient.

° Vaccination des sujets présentant un terrain particulier

DISCUSSION

      Les résultats présentés appellent un commentaire sur trois points : la possibilité d’un biais conduisant à sous estimer les effets secondaires, la liaison de certaines manifestations avec la vaccination, et la confrontation avec les données de la littérature.

      Les sujets ayant renoncé à une vaccination complète ont pu être motivés par une mauvaise tolérance des premières injections ; si une telle hypothèse était vérifiée, elle conduirait à méconnaître systématiquement certains effets secondaires, puisque ceux ci étaient enregistrés au cours de la poursuite de la vaccination. Toutefois, ces sujets ont été revus par ailleurs dans le cadre des visites annuelles de Médecine du Travail, et aucune manifestation particulière n’a été signalée par les intéressés à cette occasion.

      La plupart des effets secondaires retrouvés dans cette étude sont classiquement associés à la vaccination contre l’hépatite à virus B. C’est le cas des manifestations générales (fièvre, asthénie, des troubles digestifs, des réactions allergiques et des réactions locales. (…) En ce qui concerne l’état de mal asthmatique (…) Cette observation exprime sans doute plus la difficulté de la vaccination chez les sujets allergiques, que le caractère allergisant du vaccin lui-même Elle illustre la nécessité de dépister par l’interrogatoire la notion d’antécédents allergiques afin d’en tenir compte pour le protocole de vaccination.
La comparaison des résultats de ce travail avec d’autres études montre une grande similitude des effets observés, et le caractère en règle mineur des troubles allégués ; toutefois la fréquence de réactions observées (6,6 %) est beaucoup plus faible que celles qui sont publiées à partir d’essais randomisés : ainsi J Crosnier et Coll retrouvent-ils 17 % d’effets secondaires, une proportion de l’ordre de 25 % est observée dans deux études américaines.
Cette discordance s’explique probablement par le mode de recueil de l’information dans le présent travail, effectué à distance (1 mois au moins) de l’injection. Ce délai constitue sans doute un filtre pour des manifestations minimes qui auraient probablement été rapportées au décours immédiat de l’injection. De fait, ce sont les réactions purement locales qui représentent le plus gros contingent des manifestations enregistrées dans les études signalées. Les autres manifestations sont de fréquence tout à fait similaire.

CONCLUSION

      La vaccination par HEVAC B a été bien tolérée dans notre population de personnels soignants. Dans l’ensemble les effets secondaires ont été mineurs et l’interruption de la vaccination ne s’est produite que quatre fois 0,4 %). Les manifestations observées sont similaires, en fréquence et en nature, à celles décrites dans la littérature.

COMMENTAIRES

      La vaccination contre l’hépatite B chez les sujets volontaires comporte trois injections en trois mois et une quatrième au douzième mois, soit 4 injections.

      Comment peut-on conclure à l’innocuité et à la bonne tolérance d’un vaccin lorsque seulement 188 sujets sur 1047 (soit seulement 18 %) sont présents lors de la 3e injection et 4,4 % des sujets présents à la 4ème injection ?

      859 sujets sur 1047 (soit 82 %) n’ont reçu que deux injections, soit la moitié de la dose vaccinale du protocole français de vaccination.

Un élève de 6ème est capable de tirer les conclusions de cette étude.

      Pour les réactions générales, qui sont bien sûr classées transitoires (asthénie, troubles digestifs, état nauséeux, céphalées , sensation de malaise général) , on peut penser que les 82 % qui n’ont pas fait les 3ème et 4ème injections auraient vu des réactions éventuellement perdurer, voire s’aggraver et développer une pathologie dysimmunitaire ou auto-immune… Notons que les signes fonctionnels, les manifestations cutanées, articulaires, sont relativement nombreuses.

COMPLICATIONS DERMATOLOGIQUES LIEES A LA VACCINATION ANTI-HEPATITE B

  Résumé

      L’extension de la vaccination anti-hépatite B à tous les sujets à risque et aux professions exposées a entraîné l’apparition de manifestations cutanées secondaires, quel que soit le type de vaccin utilisé. A côté des rares réactions générales, les réactions dermatologiques locales sont les plus fréquentes. Ainsi, plusieurs observations d’urticaire, d’angio-oédème, de rash, d’érythème polymorphe ou d’érythème noueux et, plus récemment, de lichen plat, ont été rapportées. En ce qui conerne le bilan allergologique, certains tests cutanées peuvent être positifs au conservateur (thiomersal), à l’adjuvant (aluminium), à la levure utilisée dans la fabrication du vaccin ou au vaccin total. Il n’existe cependant pas de protocole de test pour ces vaccins et il semble que ces tests ne soient pertinents que dans les cas d’hypersensibilité semi-retardée de type III avec manifestation d’angio-oédème. En effet, la vaccination anti-hépatite B est responsable d e plusieurs types de manifestations cutanées faisant intervenir des mécanismes immunoallergiques très différents. Si la revaccination est nécessaire, on préconisera l’utilisation d’un vaccin différent de celui suspecté.

      L’hépatite B entraîne dans 25 % des cas une hépatite aiguë avec ictère et dans 20 % des cas une hospitalisation. Une hépatite B sur 1000 est une forme fulminante souvent fatale. 10 % des hépatites aiguës ou symptomatiques passent à la chronicité et dans 25 % des cas elles aboutissent à une hépatite chronique active conduisant à la cirrhose ou à l’hépatome.
Parmi les maladies professionnelles, l’hépatite B apparaît au troisième range derrière les affections causées par le ciment et la silicose. Enfin, en milieu hospitalier l’hépatite B est la première maladie professionnelle.
      La vaccination l’hépatite B en France a débuté dès 1975 et en 1981 le premier vaccin d’origine contre plasmatique Hévac B, était mis sur le marché. Actuellement, de nouveaux vaccins recombinants sont à la disposition des médecins.
      L’extension de la vaccination anti-hépatite B à tous les sujets à risque et aux professions exposées a entraîné l’apparition de manifestations cutanées secondaires.
      Les vaccins contre l’hépatite B sont de type lipoprotéique et contiennent l’antigène d’enveloppe du virus de l’hépatite B, soit provenant du plasma humain de porteurs sains de l’antigène Hbs (vaccin Hévac B, Pasteur), soit obtenu par clonage (Engerix B, SKF, ou Genhévac B, Pasteur). Dans ces deux derniers vaccins, les cellulles ou organites recombinés avec l’antigène Hbs sont différents. Il s’agit du Saccharomyces cerevisiae pour l’Engerix B et de cellules ovariennes de hamster (CHO) pour le GenHevac B. Le vaccin Hévac B et le vaccin recombinant Genhévac B contiennent comme conservateur le formaldéhyde. L’Engerix B est un vaccin recombinant dont le conservateur est le thiomersal. Ces trois vacins sont tous absorbaés sur hydrocyde d’aluminium ou oxyde d’alulminium plour l’Engerix B. Le Recombivax de Merck-Sharp-Dohme est identique à l’Engerix B, amis n’est pas encore commercialisé en France.
      La revue de la littérature sur les effets cutanés secondaires concernant les vaccins anti-hépatite B montre que les réactions locales transitoires sont les plus fréquentes. Les réactions générales sont rares et surviennent dans moins de 1 % des cas.
      Mac Mahon et coll rapportent plusieurs cas d’urticaire, de rashs , d’angio-oédème, ainsi que la survenue d’érythème polymorphe, en moyenne quatre jours après le vaccin. Plusieurs cas d’érythème noueux ont été également signalées, dont un récidivant après une nouvelle injection vaccinales anti-hépatite B. Un cas de périartérite noueuse apparue quatre mois après un vaccin anti-hépatite B a également été rapporté, biens que cette observation soit discutable quant à l’imputabilité du vaccin. Enfin, dans un lupus érythémateux disséminé survenu deux semaines après l’injection d’Engérix B, la vaccination aurait été un facteur précipitant au déclenchement de la maladie auto-immune.
D’autre part, plus récemment deux observations de lichen plan survenu après vaccination anti-hépatite B ont été décrites. Nous avons eu récemment l’occasion d’observer un troisième cas après vaccination anti-hépatite B par GenHévac B et l'équipe dermatologique de Strasbourg vient également de publier une quatrième observation. Dans toutes ces observations, le lichen plan survient environ trente jours après la deuxième injection vaccinale et les trois différents types de vaccin ont pu être incriminés. Le lichen plan est une dermatose dysimmunitaire fréquemment associée à des perturbations hépatiques dont le mécanisme étiopathogénique exact est encore inconnu. La possibilité d’une réaction croisée entre un épitope kératinocytaire et un antigène du virus de l’hépatite B est suggérére. En effet, les immunomarquages disponibles actuellement n’ont pu mettre en évidence les antigènes viraux au niveau épidermique.
      Sur le plan allergologique, il existe également incontestablement certaines observations où le thiomersal est responsable. D’autre part, des prick-tests positifs au vaccin et à lalevure de boulanger ont permis d’imputer l’ Saccharomyces cerevisiae comme étant à l’origine d’un choc anaphylactique dès la première injections d’Engérix B.
Quelques cas de patchs positifs avec le vaccin pur sont observés dans des allergies à l’aluminium. Il n’existe cependant pas de protocole de test allergologiques de ces vaccins. Enfin, le prick-test avec le vaccin pur peut être positif dans certaines observations.
      Mac Mahon et coll ont testé 13 patients par intradermoréaction avec 0,1 ml de la solution vaccinale diluée au 1/10. Selon ces auteurs, ce test ne serait sensible que dans certaines manifestations comme les angio-oédèmes ou les phénomènes d’Arthus. Son caractère prédictif n’a pu être précisé puisque les six patients positifs testés n’ont pas été revaccinés. Ainsi, outre les éventuels tests a u vaccin, il conviendra de tester les sels d’aluminium et les conservateurs en patch-tests. Enfin, le prick-test au Saccharomyces cerevisiae sera réalisé dans le cas de l’Engérix B.
      Si la revaccination est nécessaire, on utilisera un vaccin comportant un conservateur différent de celui présent dans la solution suspectée.
      Au total, la vaccination anti-hépatite B peut être responsable de plusieurs types de manifestations cutanées faisant intervenir des mécanismes immunoallergiques très différents. Ces manifestations dermatologiques méritent d’être connues par le médecin, étant donnée la fréquence actuelle de ce type de vaccination.

Conclusion de la thèse

      Ce travail sur un sujet qui commence à intéresser les professionnels de la Santé avec quelques publications et revues générales récentes étant donné le programme vaccinal instauré en France nous a amené à faire plusieurs remarques en guise de conclusion.

      - Premièrement, nous avons trouvé que la fabrication des vaccins plasmatiques et des vaccins recombinants était extrêmement rigoureuse avec des verrous de sécurité à tous les niveaux de fabrication. Par exemple pour les vaccins plasmatiques, aucune transmission virale prouvée n’a été mise en évidence. De plus, ils sont fortement immunogènes ; à partir des 2 schémas vaccinaux préconisés, la vaccination est assurée dans près de 100 % des cas.

      - Deuxièmement, en faisant la revue de la littérature, nous avons retrouvé des accidents vaccinaux qui ne semblent pas de survenue fortuite et ce quel que soit le vaccin utilisé. Des manifestations neurologiques à type de syndromes de Guillain-Barré et de démyélinisation centrale, des manifestations cutanées à type de lichen plan et de rash urticarien, des manifestations articulaires à type d’arthrites réactionnelles, des manifestations hépatiques, ophtalmologiques et auto-immunes sont largement rapportées.

      - Troisièmement, nous vous avons rapporté quelques observations réunies dans le service sur quelques années et au vue de la littérature nous ne pouvons pas croire que si peu d’effets indésirables soient rapportés. Il serait donc bon de signaler toute suspicion d’accident vaccinal aux centres de pharmacovigilance comme pour tout autre médicament ce qui est obligatoire depuis le journal officiel du 14 mars 1995 qui stipule que :

      « Art. R. 5144-19. - Tout médecin, chirurgien-dentiste ou sage-femme ayant constaté un effet indésirable grave ou inattendu susceptible d’être dû à un médicament ou produit mentionné à l’article R. 5144-1, qu’il l’ait ou non prescrit, doit en faire la déclaration immédiate au centre régional de pharmacovigilance »..
      « De même tout pharmacien ayant eu connaissance d’un effet indésirable grave ou inattendu susceptible d’être dû à un médicament ou produit mentionné à l’article R. 5144-1 qu’il a délivré doit également le déclarer aussitôt au centre régional de pharmacovigilance ».
      « Tout membre d’une profession de santé ayant fait la même constatation peut également en informer le centre régional de pharmacovigilance ».

      En effet dans les centres de pharmacovigilance, les accidents vaccinaux ne sont l’objet que de très rares notifications peut-être parce que la vaccination fait partie intégrante des objectifs de santé publique, ou encore parce que le rapport bénéfice/risque est souvent considéré comme à priori favorable.

      - Quatrièmement, nous nous sommes aperçus en feuilletant le Vidal 1995 que pour le vaccin Genhevac B Pasteur contrairement aux autres vaccins contre l’hépatite B vendus en France, il n’était notifié que très peu d’effets secondaires vaccinaux. Cela nous semblait bien curieux. L’agence du médicaments a charge des centres de pharmacovigilance de recenser les accidents vaccinaux depuis 1981 et sous l’impulsion du centre de pharamcovigilance de Strasbourg et du Professeur Imbs, une grande étude rétrospective a été entreprise afin de dégager les potentiels risques de cette vaccination. Depuis le journal officiel du 14 mars 1995, les entreprises et laboratoires pharmaceutiques sont responsabilisés dans la vente de leur produit et c’est donc pourquoi dans le Vidal 1996, les effets secondaires déjà signalés par les concurrents des laboratoires français sont notifiés.

      - Enfin, il serait bon que l’Agence du médicament charge l’ensemble des centres de pharmacovigilance d’une étude prospective sur les accidents vaccinaux survenant chez les nourrissons et les jeunes enfants afin de savoir si le vaccin est aussi bien toléré chez l’enfant que chez l’adulte, si les effets secondaires sont les mêmes ou encore si le nombre de rappel à pratiquer dans une vie (qui va donc augmenter) ne peut pas engendrer de nouvelles complications.

      Certains centres ont pris conscience de ce problème et une équipe de Strasbourg sous l’impulsion du Professeur Imbs est en train d’étudier tous les cas notifiés en France depuis plusieurs années afin de dégager les potentiels risques de cette vaccination. D’autres études seraient à envisager comme par exemple une étude prospective de la tolérance vaccinale chez le nourrisson et le jeune enfant.

Le point sur les vaccins

LES VACCINS CONTRE L’HEPATITE B
TOLERANCE GLOBALE DES VACCINS et EFFETS INDESIRABLES.

Le Point sur - VACCINS - Dossier du C.N.I.M.H. - Vol. XVII n°1 - 1997 - Avec la participation de B. Bastia, S. Gensollen, B. Lasalle et du Comité de Rédaction, Service Pharmacie, Hôpital de la Conception, 147 bd Baille - 13385 Marseille Cedex 05
Unité D’Hémobiologie Transfusion, Hopital Sainte Marguerite, Avenue Viton, 13274 Marseille cedex 09
Remerciements : P. Begué (AP-HP), M. Biour (AP-HP), D. Dhumeaux (AP-HP), A. Escousse (Dijon), M. Ollagnier (St Etienne), TH Vial (Lyon)
- Centre de Documentation de la Pharmacie Centrale des H.C.L. N° 128 - Février 1997

  Résumé

      Actuellement, trois vaccins recombinants sont commercialisés en France : GENHEVAC B, ENGERIX B et HB VAX DNA. L’équivalence des vaccins d’origine plasmatique et des vaccins recombinants a été démontrée par de nombreuses études. Les études cliniques ont eu pour but la recherche de l’immunogénicité des vaccins, c’est-à-dire sa capacité à produire des anticorps et la vérification de leur efficacité. Elles ont permis de déterminer la dose antigénique et le protocole de vaccination induisant la réponse immunitaire la plus satisfaisante, tant chez des sujets sains (nourrissons, adolescents, adultes) que chez des sujets à haut risque de contamination (nouveau-nés de mère Ag Hbs+, hémodialysés, professionnels de santé, immunodéprimés…). Quelques essais cliniques ont comparé les vaccins recombinants entre eux sans démontrer de supériorité de l’un ou l’autre en terme d’efficacité. Des facteurs de risque de non réponse ont été décrits : le sexe, le tabagisme, l’obésité et l’âge. L’efficacité des vaccins recombinants en terme de protection contre l’hépatite B a été peu évaluée. Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques montrent une bonne tolérance des vaccins recombinants. Les réactions rapportées, locales et générales, sont généralement transitoires, disparaissent au bout d’un ou deux jours. Elles ont été imputées aux substances auxiliaires contenues dans certains vaccins. Des complications neurologiques, notamment des atteintes démyélinisantes du système nerveux central (pouvant faire évoquer une première poussée de sclérose en plaques) ont été exceptionnellement rapportées. Le lien de causalité entre ces effets indésirables et la vaccination contre le VHB doit être confirmé. Ont également été rapportés : désordres articulaires, complications dermatologiques, perte de l’acuité visuelle, troubles hématologiques, atteintes rénales….

      Les vaccins recombinants contre l’Hépatite B sont indiqués dans la prévention de l’infection. Le calendrier vaccinal instauré en 1995 préconise une vaccination systématique des sujets à risque élevé et des nourrissons et des jeunes adolescents avant l’âge de 12 ans. Deux schémas vaccinaux sont possibles : soit 4 injections (0 - 1 - 2 - 12 mois), soit 3 injections ( 0 - 1 - 6 mois). Dans les deux cas une injection de rappel est nécessaire.
      Les 3 vaccins ont démontré leur efficacité et leur innocuité, sans que de réelles différences entre eux aient pu être mises à jour.

EVALUATION CLINIQUE

1. GENHEVAC B

  Etudes chez l’adolescent et l’enfant

      En milieu scolaire, 183 adolescents ont reçu 3 injections de 20 Ug de GENHEVAC B selon un schéma vaccinal différent (0 - 1 - 6).
      Un mois après la dernière injection, 99,5% des sujets vaccinés étaient séroprotégés avec une MGT très élevée de 20 000 UI/l, ce qui suggère que la protection ainsi conférée aux adolescents le serait pour au moins 5 ans.

  Influence du schéma vaccinal

      L’immunogénicité du GENHEVAC B 20 Ug a été évaluée chez 192 adultes jeunes après administration des deux schémas vaccinaux d’immunisation : le schéma à 4 injections à 0, 1, 2 et 12 mois (0 - 1 - 2 - 12) et le schéma à 3 injections à 0, 1 et 6 mois (0 - 1 - 6) (Tableau VII)

      Quel que soit le protocole d’administration adopté et le temps écoulé après la première dose, il n’y a pas de différence significative entre les taux de SC antiHBs obtenus.

      En revanche les MGT, observées 1 mois après la dernière injection, sont significativement plus élevées avec le schéma (0 - 1 - 2 - 12) qu’avec le schéma (0 - 1 - 6) (p<0,0001). Il en résulte que les deux schémas de vaccination sont immunogènes, et que compte tenu des valeurs constatées un an après (16 269,7 versus 1 188) la durée de protection conférée par le schéma à 4 injections est plus longue.
      Au vu de ces deux études il pourrait être envisagé une injection de rappel non plus 5 ans après la primovaccination, comme c’est le cas actuellement, mais 10 ans après.

  Tableau VII : GENHEVAC - Influence du schéma vaccinal - Réponses antiHBs observées après injection de 20 Ug

      Nbre de mois après Séroconversion Ac antiHBs ( % ) Moyenne géométrique des Titres ( UI/l)
la 1ère injection Schéma (0-1-2-12) Schéma (0-1-6) Schéma (0-1-2-12) Schéma (0-1-6)

NR : non renseigné

2.ENGERIX B

      En Mars 1995, plus de 250 essais cliniques évaluant l’immunogénicité d’ENGERIX B ont été recensés.
Son utilisation dans le monde est très importante, plus de 200 millions de doses ont déjà été injectées, ce qui représente selon le schéma vaccinal retenu plus de 50 millions de vaccinations complètes.

  Etudes chez l’adulte sain

      Les premières études réalisées chez le sujet sain ont démontré qu’ENGERIX B est comparable aux vaccins d’origine plasmatique.
Parmi ces études, certaines ont permis de définir la dose vaccinale optimale d’ENGERIX B.

      Une étude, randomisée, en double aveugle, a permis de comparer trois doses distinctes d’ENGERIX B (10,20 et 40 Ug) à un vaccin d’origine plasmatique (HB VAX Î)selon le schéma vaccinal (0-1-6).
Avec le vaccin recombinant, il est observé 11 mois après la première injection, un taux de SC antiHBs de 100 % quel que soit le dosage et quel que soit le lot. (Tableau VIII). En terme de SC et de MGT, quel que soit le temps écoulé après la première injection, il n’apparaît pas de différence significative entre les groupes. Cependant, à 11 et 17 mois, les MGT sont plus élevées dans les groupes vaccinés par ENGERIX B 20 Ug que dans ceux ayant reçu des doses de 10 Ug. De plus, les valeurs obtenues avec le dosage dà 40 Ug (SC de 98 % à M17 versus 91 % pour 10 et 20 Ug et MGT toujours supérieures à celles de ces deux dosages) plaident en faveur de l’utilisation de ce dosage chez le sujet mauvais répondeur.
      Au cours d’une expérience française menée dans les mêmes conditions que lors de l’étude rapportée ci-dessus, le taux de SC antiHBs observé un mois après la troisième injection est de 100 % pour les dosages à 20 et 40 Ug et seulement de 95 % pour celui à 10 Ug (différence non significative) (Tableau IX)

      Ces résultats renforcent le choix du laboratoire pur le dosage à 20 Ug chez l’adulte sain.

D’autres études ont confirmé l’efficacité d’ENGERIX B 20 Ug . (Tableaux X et XI)

  Etudes chez l’adolescent et l’enfant

      Chez l’enfant et l’adolescent, des études ont été très tôt mises en place afin de déterminer si une dose de 10 Ug d’ENGERIX B est suffisamment immunogène. Des essais randomisés réalisés en double aveugle selon le schéma (0-1-6) ont démontré que 3 injections de 10 Ug immunisent tout autant que 3 doses de 20 Ug (Tableau XII et XIII). L’administration d’un vaccin moins dosé -10Ug au lieu de 20 Ug - chez l’enfant et l’adolescent jusqu’à l’âge de 15 ans peut ainsi être réalisé en toute sécurité Cette présentation a par ailleurs un intérêt en terme de coût. (L’évaluation clinique a également été faite chez les nouveaux-nés de mères porteuses de l’Ag HBs et chez les hémodialysés, nous ne rapportons pas ici ces études).

  Tableau VIII - ENGERIX B - Etudes chez l’adulte sain -
Réponses antiHBs après injection de différentes doses. Essai randomisé en double aveugle.
Schéma vaccinal : 3 injections à 0, 1 et 6 mois.

Vaccin Nbre de Séroconversion Moyenne géométrique
Dosage sujets Ac antiHBs ( % ) des Titres ( UI/l )

340 425 275 348 369 405

  Tableau IX : ENGERIX - Etudes chez l’adulte sain - Pourcentages de séroconversion antiHBs après administration de 3 doses (0-1-6)

Vaccin Nbre de Schéma Séroconversion Ac antiHBs ( % )
Dosage sujets vaccinal M1 M6 M7

  Tableau X : ENGERIX - Etudes chez l’adulte sain - Réponses antiHbs après trois injections de 20 Ug

3. HB VAX DNA

Divers essais cliniques ont permis d’établir les doses optimales d’HB VAX DNA.

      Une étude, réalisée chez de adultes, des adolescents et des nouveaux-nés sains mais aussi chez des patients insuffisants rénaux dialysés ou en prédialyse a permis de définir, selon le schéma vaccinal (0-1-6), les doses adaptées à chaque groupe (Tableaux XVII, XVIII, XIX).

  Etudes chez l’adulte sain (Tableau XVII)

      Chez l’adulte, toutes les doses (2,5 - 5 - 10 et 20 Ug) se sont révélées immunogènes
      Au 8 ème mois, 87 à 97 % des sujets présentent un taux protecteur d’anticorps.
      Après la troisième injection, les MGT subissent une augmentation importante quelle que soit la dose administrée. Cependant, cette élévation est plus marquée avec les dosages à 10 et 20 Ug (MGT > 1 000 UI/l)

      Aucune différence significative n’ayant été relevée entre ces 2 dosages, la dose recommandée pour l’adulte est de 10 Ug d’HB VAX DNA.

      Les résultats d’une étude de reproductibilité conduite en Allemagne chez 343 adultes avec 5 lots différents d’HB VAX DNA 10 Ug administrés selon le schéma 0 - 1 - 6 confirment le choix de ce dosage chez l’adulte et montrent de grandes variations interindividuelles (Tableau XVIII).

Etudes chez l’adolescent, l’enfant et le nourrisson (Tableau XVII)

      L’étude effet-dose chez des adolescents de 11 à 19 ans met en évidence chez les sujets vaccinés avec 10 Ug une MGT supérieure à celle des sujets ayant reçu seulement 5 Ug. La dose préconisée chez l’adolescent est d’ailleurs la même que celle de l’adulte c’est-à-dire 10 Ug.

      Chez les nourrissons âgés de 0 à 12 mois nés de mères AgHBs négatif, la dose de 5 Ug s’est avérée la plus adaptée (100 % de séroprotection à 7/8 mois et MGT obtenue avec 5 Ug supérieure à celle obtenue avec 2,5 Ug).

      Il en est de même chez des nourrissons de 3 à 12 mois et chez des enfants âgés de 1 à 10 ans bien que la différence entre les dosages 2,5 et 5 Ug soit moins marquée.

  Influence du schéma vaccinal

      Des travaux menés chez 318 enfants entre 3 mois et 11 ans ont permis de déterminer si deux doses d’HB VAX DNA 5 Ug administrées selon le schéma vaccinal ( 0 - 1 ) sont aussi immunogènes que trois doses administrées selon le protocole ( 0 - 1 - 6 ) comparativement à un vaccin d’origine plasmatique (HBVAX I 10 Ug ) (Tableau XX)

      Commentaires : là aussi, 2 doses protègent tout autant que trois doses mais des millions de nourrisson ont eu trois doses et un rappel, ce qui fait quatre doses. (dose de 10 Ug ou dose de 5 Ug ? )

      Le pouvoir immun du schéma à deux injections paraît très inférieur à celui du schéma à trois doses : à 8 mois, les taux de séroprotection sont respectivement de 93 et 99 % après administration de 2 et 3 doses et les MGT de 113 et 4 136 UI/l. Cinq ans après la primovaccination, ces différences très marquées se sont estompées : les pourcentages de séroprotection sont de 75 et 87 % et les MGt de 47 et 131 UI /l soit des taux d‘anticorps toujours protecteurs.

      Au vu de ces résultats, qui doivent être confirmés, une modification du protocole de vaccination pourrait être proposée.

4. ENGERIX B - RECOMBIVAX (HB VAX DNA)

      Aux USA, une étude rétrospective réalisée entre juin 1987 et décembre 1991 chez 595 professionnels de santé a permis de comparer les taux de réponse à la vaccination anti-hépatite B obtenus après administration de trois doses d’ENGERIX B 20 Ug ou trois doses de RECOMBIVAX (HB VAX DNA 10 Ug en France) selon le schéma vaccinal ( 0 - 1 - 6 ).

      La mesure des taux d’anticorps antiHBs effectuée 6 mois après la troisième injection montre de façon significative que le pourcentage de sujets séroprotégés est plus élevé après administration d’ENGERIX B 20 Ug (SP de 93 , 5 %) qu’après administration de RECOMBIVAX 10 Ug (SP de 88,8 %) (p=0,04).

EFFETS INDESIRABLES

      Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques montrent une bonne tolérance des vaccins recombinants. Les réactions rapportées, locales et générales, sont généralement transitoire,s disparaissant au bout d’un à deux jours. Elles ont été imputées aux substances auxiliaires contenues dans certains vaccins. Des complications neurologiques ont été exceptionnellement rapportées, notamment des atteintes démyélinisantes du système nerveux central (pouvant faire évoquer une première poussée de sclérose en plaques). Le lien de causalité entre ces effets indésirables et la vaccination contre le VHB doit être confirmé. Ont également été rapportés : désordres articulaires, complications dermatologiques, perte de l’acuité visuelle, trubles hématologiques, atteintes rénales …

      Commentaires : Bonne tolérance des vaccins recombinants ! Réactions transitoires seulement. Le lien de causalité doit être confirmé etc etc etc.

Tolérance locale ou générale : Tableaux XXV, XXVI, XXVII et XXVIII

      Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques montrent une bonne tolérance des vaccins recombinants, sans différence significative entre les différentes spécialités.

      Les réactions rapportées sont généralement transitoires, disparaissant au bout d’un à deux jours.
Ces effets ont tendance à s’estomper après la première dose. Les données publiées de pharmacovigilance semblent par ailleurs confirmer ces résultats.

      Il existe assez fréquemment des effets généraux peu graves : malaise, hyperthermie, rash cutané, céphalée et vomissement.

      Plus rarement sont observés :

- des arthalgies,
- des désordres articulaires, et notamment des arthrites dont des arthrites migrantes (syndrome de Reiter),
- des douleurs musculaires,
- une perte de l’acuité visuelle suite à une pigmentation réversible de la rétine,
- une éosinophilie.

      Pour les formes adultes, l’expérience de certains médecins aurait tendance à prouver que l’injection de 0,5 ml de vaccin serait plus confortable que l’injection de 1 ml.

      Cette appréciation a été retrouvée lors d’une étude randomisée réalisée chez des adolescents thaïlandais, décrivant des réactions locales chez 23,5 % des personnes vaccinées avec 1 ml versus 18,1 % pour les personnes vaccinées avec 0,5 ml. Elle reste toutefois à confirmer.

  Effets immunoallergiques

      Exceptionnellement, des effets immunoallergiques ou auto-immuns souvent de nature inflammatoire peuvent apparaître :

- troubles bronchique ou pulmonaire (asthme),
- troubles cutanés : lichen plan, érythème multiforme, érythème noueux ou psoriasis…
- troubles inflammatoires : lupus, vascularite, péricardite aiguë, glomérulonéphrite ou syndrome néphrotique (bibliographie anglo-saxonne),
- hématologiques : purpura thrombopénique, syndrome d’Evan (anémie + thrombopénie d’origine immunologique).

      Ces effets pourraient être réactivés en cas de vaccination.

  Complications neurologiques

      Des complications neurologiques ont été exceptionnellement rapportées depuis la généralisation de la vaccination contre l’hépatite B : neuropathies périphériques (syndrome de Parsonage Turner par exemple), névrites optiques, polyneuropathies et atteintes démyélinisantes du système nerveux central (pouvant faire évoquer une première poussée de sclérose en plaques ou SEP). Ces troubles surviennent dans un délai variable après l’injection.

      Les vaccins d’origine plasmatique sont autant concernés que les vaccins recombinants. Des études de pharmacovigialance ont permis un recueil de manifestations neurologiques pour les vaccins de première génération.

      Avec les vaccins recombinants, des observations spontanées ponctuelles ont été apportées : démyélinisation aiguë du système nerveux central, myélite aiguë, paralysie faciale périphérique, syndrome de Guillain Barré, ataxie cérébelleuse, perte auditive (bibliographie anglo-saxonne).

      Le lien de causalité entre ces accidents et la vaccination contre l’hépatite B doit être confirmé par des observations plus nombreuses. L’évolution est généralement favorable en quelques jours à quelques mois, spontanément ou après corticothérapie initiale. Des séquelles sont possibles. Le mécanisme pathogénique de ces complications est imprécis. Une réaction antigénique croisée entre une protéine vaccinale et un composant du système nerveux, entraînant un conflit immunitaire, a été suspecté. L’attention des prescripteurs doit être attirée sur les risques de cette vaccination chez les su jets atteints de SEP (qui devrait constituer une contre-indication à la vaccination). En l’absence d’antécédents personnels de SEP - mais en présence d’antécédents familiaux proches-, le problème de l’utilisation de cette vaccination a été posé et une étude est en cours de réalisation par l’Agence du médicament. En attendant les résultats de cette étude, il serait prudent de s’abstenir de vacciner.

      Les poussées de SEP survenant plus fréquemment à l’âge adulte, la vaccination devrait se faire le plus tôt possible chez l’enfant.

      Communiqué de presse en date du 13 décembre 1996, du Ministère du Travail et des Affaires sociales.       La Direction générale de la santé et l’Agence du médicament indiquent :
« L’examen des effets neurologiques notifiés, qui se répartissent sur plusieurs années, n’a pas permis d’apporter d’éléments scientifiques nouveaux (cliniques, épidémiologiques, expérimentaux) , sur un lien de causalité entre la vaccination contre l’hépatite B et la sclérose en plaques (…)

      L’Agence du médicament a donc pris la décision, conformément à l’avis de la commission nationale de pharmacovigilance, de maintenir le texte d’autorisation de mise sur le marché des vaccins contre l’hépatite B. En conséquence, chez les malades atteints de sclérose en plaques et dont les examens sérologiques spécifiques montrent une absence d’immunisation contre le virus de l’hépatite B, le bénéfice de la vaccination doit être évalué en fonction des risques d’exposition au virus et du risque encouru. L’Agence du médicament poursuivra la surveillance des effets indésirables neurologiques survenus après vaccination afin d’en assurer l’analyse continue et régulière.
      Dans l’état actuel des connaissances, la vaccination contre l’hépatite B garde un intérêt majeur et justifie le maintien des programmes de vaccination ».

RENSEIGNEMENTS THERAPEUTIQUES

      Les vaccins recombinants contre l’hépatite B sont indiqués dans la prévention de l’infection.
Le calendrier vaccinal instauré en 1995 préconise une vaccination systématique des sujets à risque élevé et des nourrissons et des jeunes adolescents avant l’âge de 12 ans.

      Deux schémas vaccinaux sont possibles : soit à 4 injections (0-1-2-12 mois) , soit à 3 injections (1-2-6 mois). Dans les deux cas une injection de rappel est nécessaire.

  Indications

      GENHEVAC B, ENGERIX B et HB VAX DNA sont indiqués dans la prévention de l’infection par le virus de l’hépatite B.
      Ces vaccins protègent aussi indirectement contre l’infection par le virus D qui, par son caractère défectif ne peut se répliquer sans la présence du virus B. GENHVAC B 20 Ug, ENGERIX B 20 Ug et HB VAX DNA 10 Ug sont adaptés pour l’immunisation active de l’adulte et de l’adolescent. Pour la vaccination des nourrissons et des enfants jusqu’à l’âge de 15 ans la forme pédiatrique d’ENGERIX B dosée à 10 Ug et celle d’HB VAX DNA dosée à 5 Ug suffisent.

  Stratégies vaccinales

      Depuis 10 ans, en France comme dans tous les pays de faible endémie, seules les populations à haut risque de contamination ont été vaccinées contre l’hépatite B.
Cette stratégie vaccinale n’ayant conduit à aucune baisse sensible de l’incidence de l’hépatite B que ce soit en France ou aux Etats-Unis, le ministère français de la santé a décidé en 1994 de généraliser la vaccination contre l’hépatite B. Le calendrier vaccinal instauré en 1995, repris en 1996 - 1997, préconise une vaccination systématique de trois populations : groupes à risque élevé, adolescents et nourrissons.

CONCLUSION

      Actuellement, les trois vaccins recombinants commercialisés en France - GENHEVAC B, ENGERIX B et HB VAX DNA - ont démontré leur efficacité et leur innocuité, sans que de réelles différences entre eux aient pu être mises à jour.

      La multiplication des dosages, et notamment l’adaptation à l’usage pédiatrique des vaccins ENGERIX B et HB VAX DAN permettent de réaliser des économies sans diminution de l’efficacité..
Le dosage à 40 Ug de HB VAX DNA semble bien adapté aux patients dialysés.

      Les deux schémas vaccinaux proposés (0-1-2-12) et (1-2-6), ont prouvé leur efficacité et peuvent être envisagés en fonction de la situation. Ces schémas ne sont sans doute pas définitifs. Des efforts de recherche portent actuellement sur la réduction du nombre d’injections par l’utilisation de nouveaux adjuvants, comme, par exemple, le VA 101.
      Une politique fondée seulement sur la vaccination des groupes à risque est insuffisante en termes de réduction de l’incidence globale de la maladie. Aussi, est-il nécessaire de promouvoir la vaccination des nourrissons et des pré-adolescents tout en poursuivant la vaccination des groupes à risque. Cette stratégie semble efficiente dans des pays de moyenne endémicité comme dans les pays en développement où l’incidence de la maladie est très forte. Le dépistage avant vaccination semble économiquement justifié pour les groupes à risque.

      Par ailleurs, il convient de promouvoir des études épidémiologiques appropriées pour explorer,
notamment, les effets indésirables des ces vaccins.
La volonté de la communauté internationale d’éradiquer l’hépatite B semble réelle, mais se heurte encore aux problèmes financiers liés à la mise en œuvre d’une politique de vaccination.

COMMENTAIRES

      Question qui nous préoccupe : S’est-on soucié de l’état de santé dans le moyen et le long terme des sujets qui ont reçu 40 Ug soit 4 fois la dose administrée à d’autres sujets ? (même s’il s’agit du schéma vaccinal 0-1-6 ?
      S’est-on soucié dans le moyen et le long terme de l’état de santé et des pathologies chroniques sévères que pouvaient développer les sujets , même avec 3 fois une dose de 10 Ug, mais à un an, deux ans, trois ans ? Les a-t-on même écoutés s’ils se plaignaient de souffrance , pathologie immunitaire : fatigue d’évolution chronique, épuisement et toute une cohorte de maux ?
      On les a lâchés dans la nature, pareillement à ceux étudiés en 1981-83 à ROUEN (personnel hospitalier).
Il semble bien dans ce dossier de 1997 - dossier du C.N.I.M.H.- que le point le plus important qui préoccupe ce soit la séroprotection. La séroprotection contre l’hépatite B est acquise à partir de 10 - 20 UI. Tous les sujets qui ont 1500, 2000, 3000 pour certains 16000, qu’est-il advenu de leur santé ?

      Notons que le compte-rendu de cette évaluation clinique n’apparaît qu’en 1997, après que plus de 20 millions de français aient été vaccinés contre l’hépatite B.

VACCINATION CONTRE L’HEPATITE B : ENTRE RUMEURS ET INCERTITUDES EPIDEMIOLOGIQUES

Résumé

• Des cas de « malaises » sans séquelle, suivant de près l’injection, probablement non spécifiques, ont été décrits en 1995 lors de l’utilisation du vaccin HB VAX DNA 10Ug :ml chez des préadolescents âgés de 11 à 13 ans. La limite d’âge inférieure officielle pour l’utilisation de cette spécialité a été portée à 15 ans.
• Actuellement, un lien éventuel entre vaccination contre l’hépatite B et survenue d’affections démyélinisantes, sclérose en plaques en particulier, est évoqué sur des arguments chronologiques. Mais l’imputabilité n’est pas confirmée par les données épidémiologiques disponibles.
• La décision individuelle de vacciner ou non un patient contre l’hépatite B doit tenir compte de son niveau de risque d’être contaminé, en sachant que la mise en contact avec du sang contaminé et les relations sexuelles sont les deux vecteurs principaux du virus de l’hépatite B. Elle doit aussi tenir compte, comme pour toute stimulation immunitaire, de ses antécédents personnels et familiaux en matière d’affections neurologiques démyélinisantes (sclérose en plaques tout particulièrement).
• Le rapport bénéfices/risques de la vaccination est très favorable chez les patients sans antécédent de sclérose en plaques et exposés à un risque tangible de contamination par le virus de l’hépatite B.
• En France, la vaccination paraît également souhaitable chez les préadolescents, étant donné les incertitudes concernant les risques de contamination auxquels ils s’exposeront par la suite.
• Chez les jeunes enfants non exposés, le risque de contamination par le virus de l’hépatite B est très faible. Il convient de mieux étayer le rapport bénéfices/risques individuel et collectif des campagnes de vaccination systématiques.
• Tous les médecins et les pharmaciens doivent, avec rigueur, déclarer les cas suspects d’effets indésirables des vaccins contre l’hépatite B aux centres régionaux de pharmacovigilance.
• Les décisions de santé publique en matière de vaccination doivent s’accompagner d’une information transparents sur les bénéfices attendus et les risques réellement encourus dans la population générale.

      Deux rumeurs, reprises dans les médias grand public français, ont fait état de problèmes spécifiques concernant la vaccination contre l’hépatite B : des réactions vaccinales à la suite de l’utilisation du vaccin HB VAX DNA 10Ug/1ml dans le cadre de la vaccination systématique d’enfants en classe de sixième. , et surtout une toxicité neurologique particulière concernant l’ensemble des vaccins contre l’hépatite B.

En 1995, une « épidémie » de malaises post-vaccinaux

      L’affaire des « malaises » survenus chez des enfants dans les minutes suivant l’injection du vaccin HB VAX DNA 10 Ug :1ml remonte à 1995. Nous en avons déjà fait écho dans la revue Prescrire.
Les informations en provenance de l’Agence française du médicament étaient à l’époque imprécises. Nous avons continué à mener l’enquête. Notamment, les laboratoires Pasteur Mérieux MSD ont fini par nous transmettre un dossier non publié assez complet. Voici les faits tels qu’on peut les reconstituer.
      Le vaccin HB VAX DNA 10 Ug/1ml en France a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) le 10 juillet 1995 pour la vaccination des enfants à partir de l’âge de 11 ans. Les laboratoires Pasteur Mérieux MSD ont alors remporté l’appel d’offres émis par le ministère de la Santé pour la fourniture des vaccins contre l’hépatite B pour la campagne de vaccination 1995-1996 des élèves de classe de sixième. « Pour des raisons de disponibilité des produits », ils ont fourni environ 250 000 doses de vaccin Genhevac B Pasteur 20 Ug/0,5 ml et 250 000 doses de vaccin HB VAX DNA 10 Ug/1ml pour chaque injection.
      La campagne de vaccination a début en novembre 1995. Environ 400 000 enfants, âgés de 10 à 13 ans, ont été vaccinés en l’espace de quatre semaines dans l’ensemble de la France. L’Agence française du médicament a reçu, fin novembre, notification en provenance des centres régionaux de pharmacovigilance de 11 cas d’effets indésirables survenus chez des enfants vaccinés par le même lot de vaccin HB VAX DNA (L0099) dans le cadre d’une enquête officielle de pharmacovigilance. Dans le même temps, aucune effet indésirable n’avait été porté à la connaissance de l’Agence du médicament pour Vaccin GenHevac B Pasteur. L’Agence du médicament a suspendu l’utilisation du lot L0099 de vaccin HB VAX DNA et décidé de contrôler ce lot.
      L’inspection du site de fabrication et de conditionnement a établi la conformié du lot L0099 aux normes définies par le dossier d’AMM et aux Bonnes Pratiques de Fabrication.
Le rapport de pharmacovigilance examiné le 11 décembre 1995 à l’Agence du médicament comprenait 57 observations (50 notifiées par les médecins scolaires aux centres régionaux de pharmacovigilance, 7 notifiées aux laboratoires Pasteur Mérieux MSD, doublons non exclus). FUn cas a été jugé préoccupant : celui d’un garçon de 11 ans qui a ressenti, immédiatement après la vaccination, des céphalées très intenses, et a présenté une chute de la pression artérielle et une perte de connaissance suivie d’un délire. L’évolution a été favorable en 7 heures, sans traitement spécifique. Les autres observations ont fait évoquer des « malaises vagaux ». Elles ont é été recueillies par seulement six centres régionaux. Au 11 décembre 1995, les données de l’enquête de pharmacovigilance ne permettaient pas de retenir d’éléments préoccupants.
      L’Agence du médicament a décidé de substituer Vaccin Genhevac B Pasteur à HB VAX DNA pour la poursuite de la vaccination des enfants en clase de sixième.
      Selon les laboratoires Pasteur Mérieux MSD, au 8 décembre 1995, 66 cas au total avaient été prorés à leur connaissance. Quatre enfants ont été conduits dans un service d’urgence, mais aucun n’a été hospitalisé. L’association symptomatique le plus fréquemment rapportées a été l’association malaise et/ou pâleur, et/ou sueurs, et/ou vertiges, évoquant une réaction vagale. La fréquence des malaises a été estimée à 1,31 pour 10 000 doses, celle des céphalées à 0,95 pour 10 000 doses. Le lot L0099 représente le tiers des doses injectées et deux tiers des notifications.
      Une analyse plus fine montre que les cas proviennent seulement de huit régions et ne concernent qu’un petit nombre d’écoles et de médecins notificateurs, la plupart des cas étant enregistrés le même jour pour une même école. La conclusion des laboratoires Pasteur Mérieux MSD est : « (…) la fréquence de notification et des effets indésirables est très inférieure à celle attendue, moins de 4 notifications pour 10 000 doses et de l’ordre de 1 pour 10 000 doses pour les malaises ou les céphalées, événements les plus fréquemment rapportés.

Vaccination contre l’hépatite B : du calme et du professionnalisme !

      L’arme la plus efficace contre les rumeurs est une information rigoureuse, exhaustive et largement accessible à toutes les personnes concernées. Il appartient aux autorités de santé de chaque pays de publier régulièrement les travaux des commissions chargées de la pharmacovigilance et les enquêtes épidémiologiques qu’elles ont mises en œuvre.
      Le rapport bénéfices/risques des vaccinations systématiques doit être régulièrement évalué en termes de santé publique, aussi bien pour l’hépatite B que pour d’autres infections.
Des centaines de millions de personnes de par le monde ont été vaccinées contre l’hépatite B, sans pour autant avoir présenté de trouble neurologique suspect. S’il existe un risque de poussées de sclérose en plaques liées à cette vaccination, ce risque est probablement très faible, non spécifique du vaccin contre l’hépatite B et non différent de celui lié aux diverses immunostimulations naturelles ou médicamenteuses (vaccinales ou autres).
      En France, les autorités sanitaires se sont engagées à rendre publics les résultats des études mises en œuvre concernant l’épidémiologie de l’hépatite B et la pharmacovigilance de la vaccination. En attendant ces résultats, elles ont raison de ne pas remettre en cause la politique de vaccination des sujets à risque tangible ou vraisemblable d’hépatite B : la confusion dans les esprits qui en résulterait serait sans commune mesure avec les données somme toute rassurantes actuellement disponibles.
      En ce qui concerne le rapport bénéfices/risques global des campagnes de vaccination systématique contre l’hépatite B (incluant tous les nourrissons), dans un pays comme la France, des réponses vraiment sereines et probantes ne pourront venir que d’une surveillance épidémiologique sérieuse, de grande envergure et prolongée. En l’état actuel des travaux en cours, on n’en saura guère plus avant au moins un an.
D’ici là, chacun doit faire preuve de sérieux et de professionnalisme. Les autorités de santé doivent informer régulièrement les professionnels de santé et le public des données disponibles. Les professionnels de santé doivent déclarer systématiquement tous les cas suspects d’effets indésirables du vaccin aux centres régionaux de pharmacovigilance. Ces centres doivent analyser précisément toutes ces déclarations, et en rendre compte.
      Les médecins, généralistes, pédiatres ou neurologues, qui ne joueraient pas le jeu de la rigueur et de la transparence dans ce dossier, et utiliseraient les peurs irrationnelles du public via les « scoops » médiatiques, ne feraient pas mieux que des autorités sanitaires muettes, pusillanimes et incompétentes.
Il faut continuer à vacciner contre l’hépatite B avec confiance les sujets à risque :; et à informer précisément et clairement les sujets sans risque d’hépatite B connu ni prévisible, tout en ayant l’œil sur l’évaluation des risques exceptionnels envisageables du vaccin.
      Pour notre part, à la revue Prescrire, nous avons décidé de mettre en chantier une série d’articles relatifs au fond du dossier ; en particulier concernant la transmission du virus, et le choix des divers pays concernant les campagnes de vaccination. A suivre.
      En somme. On ne sait toujours pas avec certitude à quoi attribuer cette vague de malaises post-vaccinaux observée en 1995 : toxicité particulière d’un lot non détectée ? Volume injecté (1ml) trop important compte tenu de l’âge des enfants vaccinés ? Induction psychologique des malaises par réactions de groupe dans certaines écoles ? Inquiétudes des médecins vaccinateurs peu informés sur le vaccin HB VAX DNA qui, à l’époque, n’était pas encore disponible en pharmacie ? A notre avis, ces trois derniers facteurs ne sont pas du tout à écarter. Le recul et la non-détection d’autres « épidémies’ » de ce type plaident pour le caractère non spécifique de ces malaises.
      HB VAX DNA 10 Ug/1ml est désormais commercialisé en officine , et la limite d’âge inférieure pour son utilisation a été officiellement portée à 15 ans. Pour les nouveau-nés et les enfants, c’est le dosage à 5 Ug/0,5 ml qui est commercialisé..Pas de lien établi entre sclérose en plaques et vaccination contre l’hépatite B.L’enquête nationale de pharmacovigilance concernant les réactions locales et générales après vaccination contre l’hépatite B se poursuit, sans apporter pour l’instant, à notre connaissance, d’éléments nouveaux

COMMENTAIRES

      « On vaccine, comme cela on est tranquille ! ». Des milliers et des milliers de français ont entendu cela entre 1994 et 1998, de la part des Médecins. « Eh bien, non pas du tout ! »

      En allant avant tout le monde vers une vaccination universelle, en voulant éradiquer l’hépatite B de la planète, en voulant sauver la planète d’un désastre de contamination par l’hépatite B, alors que la maladie n’est transmissible que par le sang et le sexe, on a sinistré la France.

      Dégradation de la démographie médicale, peut-on lire dans des revues professionnelles médicales, c’est-à-dire que la santé de millions d’individus s’est cruellement dégradée à un âge ou l’on a ses pleines capacités (physiques et mentales) en l’absence d’une pathologie. Quel désastre !

      Epidémie de fatigue chronique, épidémie de dépression, épidémie de troubles du sommeil, épidémie de troubles mentaux et tout cela dans un pays où en dehors d’une vaccination répétée à trois reprises, et une quatrième à un an, chez des individus jeunes et en bonne santé (entre 12 ans et 50 ans) on ne voit pas bien quel phénomène extraordinaire a pu plonger la France dans une telle situation. Ne l’oublions pas ce geste était pratiqué pour prémunir, protéger chez des individus en bonne santé (puisqu’il s’agissait de la protéger).

      Et même une nouvelle pathologie : le T.A.G. , le trouble anxiété généralisé -. Si l’on se réfère à la définition de l’anxiété « crainte d’un danger imminent réel ou imaginaire ». Ce danger qui guette les patients n’est pas imaginaire, car le risque pour un patient qui présente une fatigue des muscles respiratoires, c’est l’épuisement, la défaillance respiratoire. Ce danger n’est nullement imaginaire.

      Et les patients n’ont que la parole pour exprimer cela. Donc Messieurs les Médecins vous étiez là pour inciter à la vaccination, pour pousser les seringues à plusieurs reprises, il va falloir être là pour progresser dans la vérité. Merci pour les patients.

      Plusieurs millions de jeunes à la dérive (en détresse , polyconsommateurs de drogues, alcool, prises de risques…).

Comment allons-nous nous en sortir ?

Qui va payer ? coût économique ( plusieurs millions de français en état de détresse).

      Coût humain : Quelle horreur ! Après que les infirmières aient payé le prix fort, ce sont les jeunes gens (pré-ado, adolescents et jeunes adultes). Nous pensons qu’il serait dans l’intérêt du pays de reconnaître leur état de détresse comme consécutif à un acte de prévention, sinon, le malheur pourrait encore être plus grand qu’il ne l’est aujourd’hui.

      Vous n’imaginez pas ce à quoi peut conduire la violence ! la violence du désespoir, la violence d’une souffrance sans solution. Lorsque cette sensation diffuse d’oppression, d’angoisse, de contrainte thoracique, d’enfermement, lorsque cet inconfort jamais ne vous lâche, plus rien ne compte à certains moments. Et nos politiques auront beau faire tous les efforts possibles et inimaginables pour que la vie soit douce et agréable (nous pensons aux efforts de verdure dans les villes et les villages, aux efforts de maintien de la tranquillité, de l’ordre par des postes de vigiles etc etc) Ce ne sont pas ces efforts-là qui vont apaiser la violence d’un individu qui souffre en permanence d’un dysfonctionnement neuromusculaire, qui l’étreint en permanence, lui crée un malaise diffus constant, dans le mépris général. On peut également mettre en route des campagnes de sensibilisation sur le Respect auprès des jeunes, les as t-on respectés lorsqu'on leur a inoculé les quatres doses du schéma vaccinal français, pour un produit qui s'est avéré neurotoxique pour l'organisme ?

      Constamment il est présenté aux français en modèle des artistes, que nous apprécions et respectons tous, qui ont le bel âge de 75, 83 ans. Mais ces personnes auraient reçu la dose de 3 vaccins, et un quatrième au douzième mois, à un jeune âge, n’auraient pas réagi différemment des autres. Ils ont parcouru la vie sans pathologie neuromusculaire, et il y a encore peu on osait dire en pleine face à des individus que s’ils avaient mal réagi au vaccin, c’était probablement leurs facteurs génétiques qui étaient en cause. Mais quelle horreur !

      Nous mettrons en ligne des témoignages d’adultes , d’individus en activité professionnelle au moment de la vaccination hépatite B, et leur parcours . Le plus souvent pour eux les causes invoquées à leurs symptômes, à la dégradation persistante d’une belle santé sont communes et nous dirons hélas presque banalisées : choc psychologique, la société, un tournant que l’on ne prendrait pas bien … alors qu’il est peu de pathologies physiquement aussi contraignantes et qui cependant ne reçoivent aucun traitement, aucun soulagement, aucun répit (en dehors d’une perte de conscience).

      Pendant ce temps, l’on ne nous dit pas combien de médecins se sont vaccinés eux-même contre l’hépatite B. (avançons le chiffre de 5 % et encore).

      Eradiquer la détresse, la violence, c’est ce dont il s’agit maintenant : le premier pas est la reconnaissance, la vérité. Tout effet a une cause, et ici en l’occurrence nous la connaissons cette cause. Merci pour les patients. (Nous utilisons le terme patient, alors qu’un patient subit des explorations ou reçoit un traitement. Ici en l’occurrence, il s’agit d’individus « en souffrance » et non de patients puisqu’ils ne sont pris en charge pour aucune pathologie précise).